-乐卫玛(R)在华首次批准和十年来中国首次批准治疗不可切除肝癌的新疗法

　　东京2018年9月5日电-- 2018年9月5日，卫材株式会社(总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“卫材”)和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司(在美国和加拿大称为默克)宣布，中国国家药品监督管理局已批准酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛®(甲磺酸仑伐替尼)单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌患者。2017年10月，卫材在中国提交了乐卫玛®的申请;随后，鉴于乐卫玛®与现有治疗药物相比具有显著临床益处，中国国家药品监督管理局授予乐卫玛®优先审评审批资格，并于申请提交后约10个月快速获批。中国是全世界肝癌患者最多的国家，此次批准标志着乐卫玛®将首次进入中国，是十年来第一个在中国被批准作为肝细胞癌一线系统治疗的新治疗方案。

　　此次批准基于开放式III期试验 REFLECT 研究(304研究)[2] 的结果，其中乐卫玛®通过对954例此前未经治疗的不能切除的肝癌患者与索拉非尼治疗标准相比，该研究通过非劣效性的统计确认证明了仑伐替尼在总生存期 (OS)*1方面的治疗效果。在无进展生存率 (PFS)*2、进展时间 (TTP) *3和客观缓解率(ORR) *4方面，乐卫玛®显示出统计学上的显著优势和临床意义的改善。在来自大中国地区(中国大陆、香港和台湾)的288名患者的亚群分析中，乐卫玛®与索拉非尼相比，显著提高患者 OS，在 PFS、TTP 和 ORR3 中也有显著改善。此亚组人群中，约80%的患者是由慢性乙型肝炎病毒引起的肝细胞癌，具有很高的医疗需求。对于这些患者，乐卫玛®基于与索拉非尼 OS 相比呈现非劣效性，其显示了乐卫玛®在 HBV 引起的肝癌患者中的作用。(详情请参阅以下“编者按”)。

　　在中国说明书中，使用乐卫玛®治疗的患者最常见的5种不良反应是高血压(45%)、疲劳(44%)、腹泻(39%)、食欲下降(34%)和体重下降(31%)，这与乐卫玛®已知的副作用一致。

　　肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有750,0000人死于该病，且每年约有780,0000例新确诊病例，其中约80%发生在亚洲地区。在中国，每年约有395,0000例新病例，死亡380,0000例，约占全世界病例的50%。1肝细胞癌占肝癌总人群的85%至90%。不可切除的肝细胞癌的治疗方案有限，且极难治疗，因此需要开发新的治疗方法。

　　自首次上市以来，已有超过10000名患者接受了乐卫玛®治疗。今天，乐卫玛®已在包括美国、日本、欧洲、亚洲在内的50多个国家获批用于治疗难治性甲状腺癌，并在包括美国和欧洲在内的超过45个国家获批与依维莫司联合用于肾细胞癌 RCC 的二线治疗。对于肝细胞癌 HCC，乐卫玛®在2018年3月在日本获批该适应症，2018年8月在美国和欧洲获批该适应症。

　　*1 总生存期 (OS)：从癌症治疗开始到因任何原因死亡的时间。该变量不考虑死因是否为癌症。

　　*2 无进展生存期 (PFS)：PFS 是从癌症治疗开始到疾病进展的时间，或因任何原因导致死亡的时间(以较早者为准)的客观确认时间。

　　*3 进展时间 (TTP)：TTP 是从癌症治疗开始到疾病进展日期的客观确认时间。与 PFS 不同，TTP 不考虑任何原因导致的死亡。

　　*4 客观缓解率 (ORR)：ORR 是指经影像学诊断，肿瘤完全缓解(肿瘤消失)比例与肿瘤部分缓解(肿瘤体积减少超过30%)比例之和。

　　编者按：

　　关于REFLECT试验(304研究)[2]

　　REFLECT 是卫材进行的一项大型(N = 954例)III期、随机、多中心、开放标签非劣效性研究，比较仑伐替尼和索拉非尼作为一线系统疗法治疗不可切除的肝细胞癌的有效性和安全性。20个国家154个研究中心的患者被随机分配，根据体重(≥60 kg或< 60 kg)(n = 478例)每天服用一次12 mg或8 mg仑伐替尼，或每天服用两次400 mg索拉非尼(n = 476例)。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。这项研究的主要终点是总生存期，首先测试对比索拉非尼的非劣效性，然后是优效性。本研究的主要次要疗效终点包括 PFS、TTP 和 ORR，测试与索拉非尼对比的优效性。

　　在中国说明书中，REFLECT 显示乐卫玛达到主要终点，通过与索拉菲尼非劣效性的统计确认，证明了仑伐替尼在总生存期 (OS)*1方面的治疗效果。REFLECT 显示仑伐替尼达到了主要终点，通过对比索拉非尼的非劣效性统计确认，证明了仑伐替尼在 OS 方面的治疗效果。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为13.6个月，使用索拉非尼治疗的患者中位 OS 为12.3个月(风险比(HR)：0.92;95 %置信区间 (CI) ：0.79 - 1.06)。此外，仑伐替尼在PFS和ORR的次要研究终点方面显示出显著统计学优效性和临床改善，这一点已被盲法独立影像审查 (IIR) 所证实。

　　与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位PFS增加了一倍：依据基于 mRECIST 标准的盲法独立影像审查，7.3个月对比3.6个月(HR：0.64;95 % CI：0.55 - 0.75;p < 0.0001)，依据 RECIST 1.1标准

　　与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位进展时间 (TTP) 是索拉非尼的两倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查，7.4个月对比3.7个月(HR：0.60;95 % CI：0.51 - 0.71;p < 0.0001)

　　与索拉非尼相比，仑伐替尼的 ORR 显示是索拉非尼的近3.5倍：依据基于 mRECIST 标准的盲法独立影像审查40.6%(95%CI：36.2-45.0)，相比之下，每盲独立成像检查12.4%(95%CI：9.4-15.4)(优势比5.01，95%CI：3.59-7.01;p<0.00001)

　　大中华区人群亚群分析[3]

　　对于大中华地区患者的亚组人群分析结果基于参与REFLECT研究的所有954名肝细胞癌患者中的288名。在这个亚群体分析中，LENVIMA患者的中位OS为15.0个月，索拉非尼为10.2个月(HR：0.73;95%CI：0.55-0.96;nominal p=0.02620)。基于McReCIST标准的独立成像检查揭示了以下结果：PFS(乐卫玛8.4月对比索拉菲尼3.6月中位数 [HR: 0.47; 95% CI: 0.35-0.64; nominal p<0.00001]), TTP (乐卫玛9.2个月对比索拉菲尼3.6个月中位数 [HR: 0.45; 95% CI: 0.33-0.62; nominal p<0.00001]) and ORR (乐卫玛43.8% 对比索拉菲尼13.2% [odds ratio 5.14; 95% CI: 2.84-9.31; nominal p<0.00001])。

　　另外，在此亚组人群的288名患者中，约80%(n=242)的患者是由乙型肝炎病毒引起的肝细胞癌。对这些患者的分析显示以下结果：对这些患者的分析显示OS的下列结果：乐卫玛(n=123)14.9个月，索拉非尼(n=119)9.9个月，中位数(HR：0.72;95%CI：0.53-0.97)。

　　关于不可切除的肝细胞癌

　　肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有75,0000人死于该病。此外，每年有78,0000例新确诊病例。1区域差异很大，大约80%的新病例发生在亚洲地区，包括中国和日本。肝细胞癌占肝癌总人群的85% - 90%。肝细胞癌与慢性肝病相关，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根据最近的调查，非乙型/非丙型肝细胞癌呈上升趋势。手术是治疗的首选方案，但对于患有不可切除的肝细胞癌的患者，不适合进行潜在治愈性治疗干预，包括肝移植，手术切除和肿瘤消融(通常为射频消融或冷冻治疗)，或不适合肝动脉化疗栓塞术 (TACE) 的患者，治疗方案有限，预后较差。

　　关于乐卫玛®(甲磺酸仑伐替尼)

　　乐卫玛®由卫材独立研发，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有新的受体结合模式，除了其他与通路相关的 RTKs(包括血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体PDGFRα;KIT和 RET)参与肿瘤血管生成、肿瘤进展和肿瘤免疫的改良之外，还选择性地抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体(VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3)和成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4)的多项活动。

　　目前，卫材已在包括美国、日本、欧洲和亚洲在内的50多个国家获批将乐卫玛®用于治疗难治性甲状腺癌。此外，卫材还在包括美国和欧洲在内的超过45个国家获批将该药与依维莫司联合用于肾细胞癌的二线治疗。在欧洲，该药以 Kisplyx 为商品名上市用于治疗肾细胞癌。

　　除欧洲外，乐卫玛®已在日本、美国和欧洲被批准作为肝细胞癌的治疗方法。卫材已在台湾(2017年12月)和韩国(2018年3月)以及其他国家提交了将该药适应症扩展至包括肝细胞癌的申请。

　　值得注意的是，对于不可切除的肝细胞癌患者，乐卫玛®的剂量确定依据患者的体重(患者重体60公斤或以上12 mg、患者体重低于60公斤8 mg);建议剂量和剂量调整见完整处方信息。

　　关于卫材与默沙东的战略合作

　　2018年3月，卫材和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司通过一家子公司展开了关于乐卫玛®(仑伐替尼)的全球联合开发和联合商业化的战略合作。根据该协议，两家公司将共同开发乐卫玛®并实现商业化，包括单药疗法以及与默沙东的抗 PD-1 药物 KEYTRUDA (Pembrolizumab) 的联合疗法。除了正在进行的联合临床研究外，双方还将联合发起新的临床研究来评估乐卫玛®和KEYTRUDA 联合疗法在6类癌症的11个潜在适应症中的疗效，以及针对另外6类癌症的试验。今天，乐卫玛和 KEYTRUDA 的组合尚未被批准用于任何类型的癌症治疗。

　　关于卫材株式会社

　　卫材株式会社是全球领先的研发型制药企业，总部位于日本。我们把公司的使命定义为“将患者及家属的利益放在首位，并提升其医疗健康福祉”，即“关心人类健康 (hhc) ”的理念。公司拥有近10000名员工和遍布全球研发、生产基地和营销子公司网络，我们通过在各种治疗领域提供创新产品，填补高度未被满足医疗需求，包括肿瘤治疗领域和神经科学领域，致力于实现我们的关心人类健康的企业理念。

　　作为一家全球性的制药公司，我们的使命通过投资和参与基于伙伴关系的行动，扩大到世界各地的患者，以改善发展中国家和新兴国家的药物可及性。

　　关于默沙东肿瘤

　　默沙东肿瘤致力于将科研突破转化为创新治疗成果以造福全球患者。在默沙东，为癌症患者带来新的希望，积极改善药物可及性是我们不变的承诺。

　　作为默沙东在肿瘤领域的重点之一，我们承诺将不断对肿瘤免疫治疗进行探索。如今，默沙东已在肿瘤领域启动行业内最大的研发项目之一，覆盖超过30个癌种。此外，我们还将通过战略布局以拓展产品组合，并优化产品研发管线，开发有潜力的产品以治疗恶性肿瘤。

　　关于默沙东

　　一个多世纪以来，默沙东已经成为全球医疗行业的领先者，带来药品和疫苗，攻克全球最为棘手的疾病。在美国与加拿大，默沙东称为默克。凭借处方药、疫苗与生物制品和动物保健产品，我们与各方紧密合作，为140多个市场提供创新的医疗解决方案。通过影响深远的政策、项目和合作关系，我们履行着对提高医疗服务可及性的承诺。

　　如今，默沙东继续走在研发的前沿，针对威胁全球人类及社区的疾病 -- 包括癌症、心血管代谢疾病、新兴动物疾病、阿兹海默症、传染病如艾滋病病毒和埃博拉病毒 -- 推动其预防及治疗。